Город Мендзыжец-Подляский имеет богатую, более чем 600-летнюю историю. Он был основан на рубеже XIV и XV веков. Самые ранние сведения о существовании Мендзыжеца относятся к 1390 году, когда эти территории были частью Великого княжества Литовского. Тогда Владислав Ягелло передал имения Мендзыжец и Столпно польскому рыцарю Абрахаму Хамцу герба Грифф из семьи Яксов в качестве награды за заслуги.

Около 1428 года, после смерти рыцаря, не оставившего потомства, великий князь Витольд подарил имения Мендзыжец и Столпно Николаю Нассуте. Благодаря снисканию благосклонности литовских правителей и верному им служению Нассута получил большие территории в Подлясье, а также должности Дрохичинского и Мельницкого старосты и судьи этих земель. С именем Николая Нассуты связана реконструкция в 1430 году первого в Мендзыжеце деревянного храма, посвященного Святому Николаю. К этому же периоду относится и упоминание о действующей при костёле школе, которой покровительствовала Краковская Академия. Благодаря ходатайству Николая Нассуты перед князем Болеславом Мазовецким, Мендзыжец, который до тех пор был деревней, получил городские права, а также так называемое Магдебургское право (Ю. Гереш. "Мендзыжец-Подляский - история города и окрестностей”). В 1486 году город получает привилегию проведения ярмарок. Позже Мендзыжец принадлежал сыну Николая Нассуты - Яну Нассутовичу, затем, в ряду прочих, семьям Забжезинских, Збараских и Тенчинских. С самого начала город был центром многих культур: польской, еврейской и русской. Мендзыжец-Подляский имел большое значение как городской центр уже в середине XVI-го века, и его развитие было обусловлено, среди прочего, местоположением на так называемом Берестейском тракте - на границе Брестской земли Великого княжества Литовского с Королевством Польским. Пограничное местоположение было связано с наличием таможенной палаты; уже в то время здесь, в ряду прочего, были два рынка, ратуша, две православные церкви, два костёла, синагога. Город славился хорошо развитой торговлей зерном, мехами, кожей и плодами леса; здесь было более 300 домов и более 2500 жителей. Во время шведского вторжения город был разрушен, а с XVIII века он стал резиденцией князей Чарторыйских. В то время это был крупнейший город на Подлясье. Приходским священником Мендзыжеца был тогда ксёнздз Гжегож Пирамович - секретарь Комиссии национальной эдукации и Общества элементарных книг. Поместье Мендзыжец с начала XIX века становится собственностью князя Константина Чарторыйского.

В 1821-23 годах недалеко от города было проложено шоссе, связывающее Варшаву с Брестом, а в 1867 году введена в действие железнодорожная станция. В XIX веке Мендзыжец был известным во всем Королевстве Польском торговым и ремесленным центром. Во время Ноябрьского восстания, 29 августа 1831 года, под Мендзыжецом произошло сражение между польскими войсками под командованием генерала Прондзынского и русской армией, которое закончилось разгромом царских войск. Во время Январского восстания в Мендзыжеце стояли русские войска; местные повстанческие отряды под командованием Кароля Крысинского вели с ними мночисленные сражения. После разгрома восстания усилилась политика русификации, костёлы были заменены церквями, началось преследование подляских униатов. В начале ХХ века в Мендзыжеце насчитывалось 15,5 тыс. жителей, многие из них - еврейского происхождения. Город был очень известным центром щетинной промышленности. Во время Второй мировой войны город стал важным пунктом сопротивления для Армии Крайовой. Этот сложный для Польши период записан в истории Мендзыжеца как время жестокого истребления нацистами еврейского населения (в годы войны здесь находилось гетто, в котором было заключено около 20 тысяч человек).

Мендзыжец-Подляский – это один из немногих польских городов, где сохранилась историческая планировка улиц и площадей XV века, в том числе рыночная площадь. В межвоенное двадцатилетие на ней появились «Дуб Независимости» и «Памятник Независимости» в ознаменование кровавой борьбы жителей Мендзыжеца с оккупантом. После Второй мировой войны, в 1950-х годах, рынок утратил свою первоначальную торговую функцию, и его место занял городской сквер. В настоящее время восстановлена прежняя форма рынка с открытым пространством. Устройство постоянной территории Старого города с рыночной площадью и прилегающей к нему системой коммуникаций и городских кварталов связано с получением городом в XVI веке Магдебургского права. Сердцем Старого города является рыночная площадь в форме неправильного прямоугольника размером 102,5 × 130 м. До наших дней здесь сохранилась кирпичная рыночная застройка XIX века в виде двухэтажных многоквартирных домов. Особого внимания заслуживают крайне редкие в европейской архитектуре арки, расположенные между зданиями на узких улочках, ведущих к рыночной площади. Примечательными элементами исторической застройки Мендзыжеца являются сакральные постройки и комплексы светских зданий, созданные на протяжении нескольких веков и сохранившие до наших дней свой внешний вид и функции.